PRO-ADD: Wenn Patienten die optimale Dosis mitbestimmen – ein neues Studiendesign für die Onkologie
by 21Stable Team
Einleitung
Die Dosisfindung in der Onkologie folgt seit Jahrzehnten einem simplen Prinzip: Eskaliere die Dosis, bis die Toxizität zu hoch wird – die maximal tolerierte Dosis (MTD) ist das Ziel. Dieses Paradigma stammt aus der Ära zytotoxischer Chemotherapien, in der „mehr" tatsächlich „wirksamer" bedeutete. Für moderne Immuntherapien, zielgerichtete Therapien und bispezifische Antikörper gilt diese Annahme nicht mehr. Die FDA-Initiative **Project Optimus** fordert deshalb seit 2023 explizit eine Dosisoptimierung jenseits der MTD[1].
Doch wie findet man die optimale Dosis, wenn nicht allein der Kliniker über Toxizität entscheidet? Die Antwort könnte in den Daten liegen, die bisher kaum systematisch genutzt wurden: **Patient-Reported Outcomes (PROs)** – also das, was Patienten selbst über ihre Symptome, Nebenwirkungen und Lebensqualität berichten.
Das im April 2026 in *Statistical Methods in Medical Research* publizierte **PRO-ADD-Design** (Patient-Reported Outcomes Aided Dose-optimisation Design) von Alger, Mandrekar, Yap und Yin[2] schließt diese Lücke mit einem modularen, Bayesianischen Framework.
Kernerkenntnis
PRO-ADD ist das erste Studiendesign, das **drei Endpunkte simultan** in die Dosisoptimierung einbezieht:
Die zentrale Innovation: PRO-ADD identifiziert nicht einfach die höchste tolerierbare Dosis, sondern die **tolerabelste wirksame Dosis** – also jene Dosisstufe, die Wirksamkeit zeigt, ohne die vom Patienten berichtete Verträglichkeit zu kompromittieren.
In Simulationsstudien mit realistischen Szenarien für Immuntherapien und zielgerichtete Therapien zeigte PRO-ADD konsistent überlegene Leistung: Das Design vermied unnötige Dosissteigerungen zu höheren, aber nicht wirksameren Dosisstufen und identifizierte zuverlässig die Dosis mit dem besten Verhältnis aus Wirksamkeit und patientenberichteter Verträglichkeit[2].
Forschungsmethodik
PRO-ADD ist ein **modulares Bayesianisches Framework**, das auf existierenden modellbasierten und modell-assistierten Designs aufbaut. Die Autoren implementierten es als Erweiterung des BOIN-Designs (Bayesian Optimal Interval), einem der am häufigsten eingesetzten Dosisfindungsdesigns in der Onkologie[2].
Design-Struktur
Das Design arbeitet in zwei Stufen:
Simulationsdesign
Die Autoren evaluierten PRO-ADD in sechs Szenarien, die typische Herausforderungen moderner Onkologie-Studien abbilden[2]:
In jedem Szenario wurde PRO-ADD mit dem Standard-BOIN-Design verglichen. Die Metriken umfassten die Wahrscheinlichkeit der korrekten Dosisidentifikation, die Rate an Überdosierungen und die Anzahl der Patienten, die auf suboptimalen Dosisstufen behandelt wurden.
Klinische Relevanz
Warum PROs in der Dosisfindung?
Die Diskrepanz zwischen klinischer und patientenberichteter Toxizität ist gut dokumentiert. Eine Analyse des NCI PRO-CTCAE-Datensatzes zeigte, dass Kliniker **bis zu 50 % der symptomatischen Nebenwirkungen** übersehen, die Patienten berichten[3]. Für die Dosisfindung bedeutet das: Eine Dosis, die nach klinischen Kriterien „tolerabel" erscheint, kann für Patienten mit erheblichen, nicht erfassten Symptomen verbunden sein – Fatigue, Übelkeit, Appetitlosigkeit.
Das ist kein akademisches Problem. In der Praxis führt eine schlecht verträgliche Dosis zu Dosisreduktionen, Therapieunterbrechungen und Non-Adhärenz – alles Faktoren, die die Wirksamkeit in der realen Anwendung untergraben.
Project Optimus und regulatorischer Kontext
Die FDA hat mit Project Optimus[1] klargestellt, dass die MTD als alleiniges Dosiskriterium nicht mehr akzeptabel ist. Sponsoren müssen jetzt in frühen Phasen eine Dosisoptimierung durchführen – idealerweise mit randomisierten Dosisvergleichen. PRO-ADD liefert dafür ein fertiges, validiertes Framework.
Die zeitgleiche Publikation der **OPTIMISE-AR-Toolkit-Empfehlungen** im *Lancet Oncology* (Januar 2026)[4] durch Alger, Regnault, Dueck et al. unterstreicht den regulatorischen Rückenwind: Erstmals existieren konsentierte Standards, *wie* PRO-Daten in Dosisfindungsstudien analysiert und visualisiert werden sollen. PRO-ADD operationalisiert diese Empfehlungen in einem konkreten Studiendesign.
Praktische Implikationen
Für klinische Forscher bedeutet PRO-ADD:
Fazit
PRO-ADD markiert einen Paradigmenwechsel in der onkologischen Dosisfindung: Weg von der Frage „Wie viel verträgt der Patient maximal?" hin zu „Welche Dosis bietet das beste Verhältnis aus Wirksamkeit und Verträglichkeit – aus Sicht des Patienten?".
Die Kombination aus methodischer Rigorosität (Bayesianisches Framework, umfangreiche Simulationen) und praktischer Anwendbarkeit (BOIN-basiert, modular) macht PRO-ADD zu einem Kandidaten für den neuen Standard in der frühen onkologischen Entwicklung. Dass die FDA mit Project Optimus und der Bayesian Guidance 2026[5] den regulatorischen Rahmen dafür geschaffen hat, ist kein Zufall – es ist die logische Konsequenz aus der Erkenntnis, dass die MTD als alleiniges Ziel ausgedient hat.
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Key Findings
PRO-ADD (Patient-Reported Outcomes Aided Dose-optimisation Design), published in April 2026 by Alger, Mandrekar, Yap, and Yin in *Statistical Methods in Medical Research*[2], is the first modular Bayesian framework that simultaneously integrates three endpoints for dose optimization in oncology:
Core Insight
Traditional dose-finding in oncology targets the maximum tolerated dose (MTD) — a paradigm inherited from cytotoxic chemotherapy where higher doses generally meant greater efficacy. For modern immunotherapies and targeted agents, this assumption no longer holds. PRO-ADD addresses this by identifying the **most tolerable effective dose** rather than simply the highest tolerable dose.
In simulation studies across six realistic scenarios, PRO-ADD consistently:
Methodology
PRO-ADD extends the BOIN (Bayesian Optimal Interval) design — one of the most widely used dose-finding frameworks in oncology — with a two-stage structure:
The authors evaluated PRO-ADD across six scenarios representing typical challenges in modern oncology trials: monotonic dose-response, plateau scenarios (efficacy saturation with increasing toxicity), and non-monotonic scenarios where the optimal dose lies below the MTD[2].
Clinical Relevance
The PRO gap in dose-finding
Clinician-reported toxicity systematically underestimates patient-experienced symptoms. NCI PRO-CTCAE data show that clinicians miss up to 50% of symptomatic adverse events reported by patients[3]. A dose deemed "tolerable" by clinical criteria may carry substantial unreported symptom burden — fatigue, nausea, anorexia — that leads to dose reductions, treatment interruptions, and non-adherence in real-world use.
Regulatory alignment
The FDA's Project Optimus[1] mandates dose optimization beyond MTD in early-phase oncology trials. PRO-ADD provides a validated, ready-to-implement framework that satisfies this requirement. The concurrent publication of the OPTIMISE-AR toolkit in *Lancet Oncology* (January 2026)[4] by Alger, Regnault, Dueck et al. provides the first consensus standards for analyzing and visualizing PRO data in dose-finding trials — standards that PRO-ADD operationalizes in a concrete trial design.
Practical advantages
Conclusion
PRO-ADD represents a paradigm shift in oncology dose-finding: from "how much can the patient maximally tolerate?" to "which dose offers the best balance of efficacy and tolerability — from the patient's perspective?"
The combination of methodological rigor (Bayesian framework, extensive simulations) and practical applicability (BOIN-based, modular) positions PRO-ADD as a candidate for the new standard in early-phase oncology development. The FDA's Project Optimus and 2026 Bayesian Guidance[5] have created the regulatory framework — PRO-ADD provides the statistical tool to operationalize it.