ctDNA-gesteuerte Therapie beim Kolonkarzinom: CIRCULATE und ALTAIR – zwei Studien, zwei Welten
by 21Stable Team
Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) hat sich als prognostischer Biomarker beim kolorektalen Karzinom (CRC) etabliert. Postoperative ctDNA-Positivität identifiziert Patienten mit hohem Rezidivrisiko zuverlässig – oft Monate vor radiologischer Detektion. Die entscheidende Frage blieb jedoch unbeantwortet: Profitieren ctDNA-positive Patienten tatsächlich von einer Therapieintensivierung? Zwei 2026 publizierte Phase-3-Studien geben darauf gegensätzliche Antworten.
CIRCULATE: Chemotherapie nach ctDNA-Nachweis wirkt
Die deutsch-österreichische CIRCULATE-Studie (AIO-KRK-0217, NCT04089631) untersuchte, ob ctDNA-positive Patienten mit UICC-Stadium-II-Kolonkarzinom (pMMR/MSS) von adjuvanter Chemotherapie profitieren[1]. Zwischen 2020 und 2025 wurden 2.126 Patienten an 138 Zentren gescreent, 1.396 randomisiert. Die ctDNA-Positivrate betrug lediglich 2,9% (41 Patienten) – deutlich niedriger als die erwarteten 10%.
Die Ergebnisse bestätigen zunächst den prognostischen Wert: In der Beobachtungsgruppe betrug das 3-Jahres-DFS 87% bei ctDNA-negativen versus 38% bei ctDNA-positiven Patienten. Das 3-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 98% versus 84%.
In der Per-Protocol-Analyse zeigte sich ein klinisch bedeutsamer Therapieeffekt: Die 3-Jahres-Rezidivrate sank von 62% (Beobachtung) auf 19% (Chemotherapie) – eine Hazard Ratio von 0,23 (95%-KI 0,06–0,87; p = 0,009). Das 3-Jahres-DFS verbesserte sich von 38% auf 77% (HR 0,31; p = 0,021).
Allerdings verfehlte die Intention-to-Treat-Analyse den primären Endpunkt formal (HR 0,55; 95%-KI 0,21–1,48; p = 0,12). Ursächlich waren vorzeitiger Studienabbruch wegen auslaufender Förderung, die niedrige ctDNA-Positivrate und Patienten, die nach Randomisierung die Chemotherapie nicht begannen – teils wegen Metastasennachweis im Staging nach Entblindung.
ALTAIR: Frühe Intervention ohne signifikanten DFS-Vorteil
Die japanische ALTAIR-Studie (NCT04457297) verfolgte ein anderes Konzept: das Treat-on-Molecular-Recurrence (TOMR)-Paradigma[2]. Aus der GALAXY-Beobachtungsstudie (5.514 Patienten mit resektablem CRC Stadium 0–IV) wurden 243 ctDNA-positive Patienten (Signatera) ohne radiologischen Rezidivnachweis randomisiert zu sechs Monaten Trifluridin/Tipiracil (FTD/TPI) oder Placebo.
Der primäre Endpunkt – investigator-assessed DFS – wurde nicht erreicht: medianes DFS 9,3 versus 5,5 Monate (HR 0,79; 95%-KI 0,60–1,05; p = 0,107). Die 6-Monats-DFS-Raten zeigten eine frühe Separation (70,5% vs. 45,5%), die sich jedoch bis Monat 24 annäherte – eher Hinweis auf Rezidivverzögerung als auf Elimination residueller Erkrankung.
Eine post-hoc zentrale Radiologie-Review verschob das Ergebnis in nominelle Signifikanz (HR 0,75; p = 0,0406), bleibt aber explorativ. Die stärkste Wirksamkeit zeigte sich bei oligometastasierten Stadium-IV-Patienten (HR 0,53; p = 0,012). Anhaltende ctDNA-Clearance war hochprognostisch: medianes DFS nicht erreicht versus 4,4 Monate bei persistierender ctDNA.
Die Toxizität war erheblich: Grad-≥3-Nebenwirkungen bei 73% unter FTD/TPI versus 3,3% unter Placebo, dominiert durch hämatologische Toxizität (schwere Neutropenie 56,6%).
Was bedeuten diese Ergebnisse für die Praxis?
Die Studien illustrieren ein fundamentales Spannungsfeld der Präzisionsonkologie: ctDNA ist ein exzellenter prognostischer, aber kein automatisch prädiktiver Biomarker. CIRCULATE zeigt im Per-Protocol-Setting einen klaren Chemotherapie-Benefit – die ITT-Schwäche reflektiert eher logistische Limitationen als fehlende Wirksamkeit. ALTAIR hingegen demonstriert, dass TOMR mit FTD/TPI bei asymptomatischen Patienten mit niedriger Tumorlast an Grenzen stößt.
Drei Implikationen für die klinische Forschung:
Fazit
CIRCULATE und ALTAIR markieren 2026 einen Wendepunkt: ctDNA-gesteuerte Therapieentscheidungen sind keine Zukunftsmusik mehr, sondern Gegenstand positiver (wenn auch imperfekter) Phase-3-Evidenz. Die Implementierung in die Routine erfordert jedoch standardisierte Assays, Kostenerstattung und – vor allem – ein nuanciertes Verständnis der ctDNA-Kinetik jenseits binärer Positiv/Negativ-Logik.
---
Key Findings
Two landmark phase 3 trials published in 2026 tested ctDNA-guided treatment strategies in colorectal cancer with contrasting results.
CIRCULATE (AIO-KRK-0217)[1] randomized ctDNA-positive stage II colon cancer patients to adjuvant chemotherapy vs. observation. In the per-protocol analysis, chemotherapy reduced 3-year recurrence from 62% to 19% (HR 0.23; p = 0.009) and improved 3-year DFS from 38% to 77% (HR 0.31; p = 0.021). The ITT analysis was formally negative (HR 0.55; p = 0.12), limited by early trial closure and a lower-than-expected ctDNA-positive rate of 2.9%.
ALTAIR (CIRCULATE-Japan)[2] tested the treat-on-molecular-recurrence (TOMR) approach: 243 ctDNA-positive patients without radiographic recurrence received FTD/TPI or placebo. The primary DFS endpoint was not met (HR 0.79; p = 0.107). Sustained ctDNA clearance was highly prognostic (median DFS not reached vs. 4.4 months with persistent ctDNA). Grade ≥3 toxicity occurred in 73% of treated patients.
Key implications: ctDNA is an excellent prognostic but not automatically predictive biomarker. Postoperative MRD (CIRCULATE) and late molecular recurrence (ALTAIR) represent biologically distinct scenarios. Quantitative ctDNA kinetics outperform binary detection, and treatment intensity must be weighed against toxicity in asymptomatic patients.